А.А. Баранов, Б.С. Каганов, О.С. Гундобина, З.М. Зайнудинов

Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Вслед за идентификацией вируса гепатита С в 1989 г. появились сомнения относительно диагностических критериев аутоиммунного хронического гепатита, и в 1992 г. рабочая группа из 27 врачей и патологоанатомов на съезде в Брайтоне (Англия) предложили новую классификацию АИГ с внедрением терминов "определенного" или "вероятного" АИГ и балльной системой диагностики болезни [6]. После этого международная группа по изучению АИГ, расширившаяся до 40 ученых из 17 стран, собиралась в Чикаго в 1993 г., Копенгагене в 1994 г. и на мировом конгрессе по гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 году для обобщения различных аспектов проблемы АИГ [7].

Распространенность АИГ в европейских странах составляет 0,69 случаев на 100 000 населения [8], наиболее часто заболевание встречается среди белых. В структуре хронических заболеваний печени доля АИГ у взрослых больных составляет 10-20% [9]. Распространенность АИГ у детей точно не установлена. По данным Pediatric Liver Unit of King`s College Hospital в Лондоне [10], в этой клинике за период 1973-1993 гг. наблюдали 52 ребенка c АИГ, причем за период с 1991 по 1993 г.г. среди 822 детей с заболеваниями печени было лишь 10 детей с АИГ (1,2%). В исследовании, проведенном десятью итальянскими центрами за 18 лет наблюдения, описаны 42 случая АИГ у детей [11]. Институтом Здоровья Матери и Ребенка в Белграде в течение 5 лет был обследован 221 ребенок с хроническими болезнями печени, из них у 17 детей был диагностирован АИГ, что составило 7,7% [12]. В России 25 случаев АИГ у детей описаны в работе Ю.Е.Малаховского и соавт. [13], 17 случаев - в работе Е.Н. Тюриной и соавт. [14], 6 больных - в работе Л.В. Чистовой и соавт [15]. По данным Н.И.Нисевич, В.Ф. Учайкина, доля АИГ среди хронических гепатитов у детей составляет 2,0% [16]. Эти данные свидетельствуют о редкости данной патологии в педиатрической практике.

В настоящее время приходится констатировать, что этиология АИГ неизвестна, а патогенез изучен недостаточно. В литературе обсуждается роль вирусов Эпштейн-Барр [17], кори [18], гепатитов А и С [19,20], а также лекарств (интерферон) [21] в качестве возможных пусковых (триггерных) факторов в возникновении заболевания. Не исключается возможность возникновения АИГ вследствие первично обусловленного нарушения иммунного ответа, когда появление “запрещенных клонов” аутореактивных клеток происходит и без воздействия триггерных факторов [22].

В настоящее время выделяют АИГ 1-го, 2-го и 3-го типов. Роль основного аутоантигена при АИГ 1-го типа принадлежит печеночно-специфическому протеину (liver specific protein, LSP). В 1984 году McFarlane и соавт. выделили главный компонент LSP – асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R), который и является мишенью аутоиммунных реакций [23]. При АИГ 2-го типа мишенью является антиген микросом печени и почек 1 типа (liver kidney microsomes, LKM-1), основу которого составляет микросомальный фермент цитохром P-450 IID6, принимающий участие в метаболизме лекарств в организме.

При АИГ 2-го типа в сыворотке определяются антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек типа 1 (anti-LKM 1). АИГ 2-го типа составляет около 3-4% всех случаев АИГ, большую часть больных составляют дети от 2 до 14 лет. Заболевание может принимать тяжелое течение, вплоть до фульминантного, и может сочетаться с инсулинзависимым диабетом, витилиго и тиреоидитом. По данным A. Czaja у взрослых с АИГ 2-го типа чаще развивается цирроз печени, чем у больных с АИГ 1-го типа (82% против 43%, соотв., в течение 3 лет) [24].

Некоторые авторы выделяют АИГ 3-го типа, который характеризуется наличием антител к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen) - anti-SLA, но отсутствием ANA или anti-LKM 1. У больных с 3-м типом АИГ часто определяются SMA (35%), антимитохондриальные антитела (22%), ревматоидный фактор (22%) и антитела к антигену печеночной мембраны (anti-LMA) (26%). Антитела к печеночно-поджелудочному антигену (anti- LP) также были предложены в качестве маркеров АИГ 3-го типа, но они недостаточно специфичны [24]. Аnti-SLA в качестве единственного маркера аутоиммунного процесса встречаются только у 21.6% пациентов с АИГ [25]. По мнению ряда исследователей, наличие anti-SLA у пациентов с АИГ не дает основания для выделения отдельного 3-го типа АИГ, и этих пациентов надо относить к АИГ 1-го типа [26]. Вероятно, до тех пор, пока anti-SLA и anti-LP не будут ясно ассоциированы с определенными клиническими, лабораторными и прогностическими показателями, эти антитела не могут быть приняты в качестве диагностических маркеров АИГ 3-го типа.

Гистологическая картина АИГ характеризуется наличием перипортального или перисептального гепатита с лимфоплазматическими инфильтратами, порто-портальными или порто-центральными мостовидными некрозами с образованием розеток печеночных клеток. Повреждение желчных протоков не характерно для АИГ [27]. Подтверждено, что не имеется морфологических особенностей, которые патогномоничны для этого заболевания, но отличительной чертой АИГ служит выявление большого количества плазматических клеток на ранней стадии болезни. В исходе АИГ нередко формируется цирроз печени макронодулярного или микронодулярного типов [28].

В 1992 г. Международная группа по изучению АИГ опубликовала диагностические критерии этого заболевания, выделив “определенный” и “вероятный” АИГ [6]. “Вероятный диагноз” АИГ является оправданным, когда имеющиеся симптомы позволяют думать об АИГ, но недостаточны для постановки “определенного диагноза”. Критерии диагностики АИГ суммированы в табл. 2.

Балльная система диагностики АИГ, предложенная международной группой по изучению АИГ в 1992 г., претерпела со временем некоторые изменения. Новый вариант балльной системы диагностики АИГ (Табл. 3) был принят на 49-й ежегодной конференции Американской ассоциации по изучению болезней печени в 1998 г.[27].

АИГ характеризуется широким спектром клинических проявлений: от бессимптомного до тяжелого, с наличием или без внепеченочных проявлений. АИГ у детей в 50-65% характеризуется внезапным началом и проявлением клинических симптомов, сходных с симптомами острого вирусного гепатита [29].

По данным Клиники детских болезней ММА им. И.М. Сеченова [14], где наблюдалось 17 детей с АИГ 1-го типа у 6 детей отмечалось подострое начало заболевания, а у 11 больных дебют по клинической симптоматике напоминал картину острого гепатита. У 4 больных в течение 2-4 месяцев до манифестации заболевания обнаруживали экстрапеченочные изменения. При лабораторном обследовании у всех детей выявляли повышение уровня билирубина, сывороточных трансаминаз, СОЭ, диспротеинемию, гипергаммаглобулинемию. ANA и SMA выявлялись в сыворотке крови в титрах 1:40-1:320. Морфологические признаки цирроза печени были обнаружены у 12 из 17 (70%) пациентов [14].

В Pediatric Liver Unit of King`s College Hospital в течение 20 лет наблюдались 52 ребенка с АИГ в возрасте от 2 до 14 лет. У 32 пациентов были выявлены ANA, SMA в титре 1:40-1:5.120; а у 20 – anti-LKM 1 в титре 1:40-1:10.400. У 29 больных (13 имели anti-LKM 1) заболевание манифестировало как острый гепатит, при этом у 6 пациентов развился фульминантный гепатит через 2 недели – 2 месяца от появления первых симптомов болезни. У 17 пациентов (5 с anti-LKM 1) отмечалось постепенное начало заболевания, характеризующееся прогрессирующей слабостью, рецидивирующей желтухой, головными болями, анорексией, потерей веса; эти симптомы сохранялись от 6 месяцев до 2 лет до постановки диагноза АИГ. У 6 детей (2 с anti-LKM 1) не было желтухи, два ребенка из этой группы были госпитализированы в связи с развившимся кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода, а у 4-х больных диагноз АИГ был поставлен в связи с наличием гепатомегалии и изменением печеночных проб при обследовании по поводу хронической диареи. При гистологическом исследовании цирроз печени был выявлен у 23 из 31 (74%) детей с АИГ 1-го типа и у 8 из 18 (44%) детей с АИГ 2-го типа [10].

В настоящее время основой лечения АИГ является иммуносупрессивная терапия: преднизолон и азатиоприн в отдельности или в сочетании. Комбинированная терапия рекомендуется для снижения вероятности возникновения побочных эффектов кортикостероидной терапии: преднизолон назначается в меньшей, чем при монотерапии, дозе. Позитивный ответ на данную терапию - один из критериев постановки диагноза АИГ. Однако, отсутствие эффекта полностью не исключает диагноз, так как может быть связано с нарушением больными режима приема или недостаточной дозировкой препаратов [30]. Целью лечения является достижение полной ремиссии не только на биохимическом, но и на морфологическом уровне. Ремиссия подразумевает отсутствие биохимических признаков воспаления (уровень AСT не более, чем в 2 раза выше нормы), при этом гистологические данные указывают на отсутствие активности или минимальную активность процесса.

Монотерапия преднизолоном или преднизолоном в комбинации с азатиоприном вызывают клиническую, биохимическую и гистологическую ремиссию у 65% пациентов в течение 3 лет. Средняя продолжительность лечения до достижения ремиссии составляет 22 месяца [24, 30]. Пациенты с гистологически подтвержденным циррозом печени отвечают на терапию так же хорошо, как пациенты без признаков цирроза: 10 летняя выживаемость пациентов с циррозом или без цирроза печени на фоне терапии практически не различается и составляет 89% и 90%, соответственно [24]. В настоящее время предложены различные схемы лечения АИГ [24, 31, 32].

D. Vergani и G. Mieli-Vergani [33] рекомендуют следующую терапии АИГ у детей. Назначают преднизолон в дозе 2 мг/кг (мах 60 мг/сут) со снижением на 5-10 мг каждые 2 недели под еженедельным контролем биохимических показателей. При нормализации уровня трансаминаз преднизолон доводят до минимально возможной поддерживающей дозы (обычно 5 мг/сут). Если в течение первых 6-8 недель терапии преднизолоном не происходит нормализации печеночных проб, то к лечению подключают азатиоприн в начальной дозировке 0,5 мг/кг и при отсутствии признаков токсического действия повышают дозу препарата до 2 мг/сут. Вследствие гепатотоксичности азатиоприна, особенно у пациентов с выраженной желтухой, авторы не назначают этот препарат в качестве терапии первой линии. Хотя снижение уровня трансаминаз на 80% от первоначального происходит в течение первых 6 недель у большинства пациентов, полная нормализация уровня ферментов наблюдается лишь через несколько месяцев (через 6 месяцев у детей с АИГ 1-го типа и 9 месяцев у детей с АИГ 2-го типа). Рецидивы на фоне терапии возникают в 40% случаев, что требует временного повышения дозы преднизолона [33]. Через год после возникновения ремиссии рекомендуется сделать попытку отменить иммуносупрессивную терапию, но только после проведения контрольной пункционной биопсии печени – при этом морфологические изменения должны свидетельствовать об отсутствии или минимальной выраженности воспалительных признаков [24].

Полностью отменить терапию при наступлении ремиссии возможно только у 20% больных с АИГ 1-го типа. В 50-86% случаев после отмены терапии у больных возникает рецидив, причем у большинства - в течение первых 6 месяцев после отмены терапии. [24, 30]. Установлено, что при отсутствии морфологических изменений в ткани печени непосредственно перед отменой терапии рецидив возможен в 20% случаев, при наличии портального гепатита - в 50% случаев, а при наличии признаков персистирующего перипортального гепатита или цирроза вероятность развития рецидивов составляет 100% [24]. Повторное назначение иммуносупрессивной терапии опять приводит к появлению ремиссии, однако, после повторной отмены терапии, как правило, вновь возникает рецидив болезни. В случаях повторного возникновения рецидивов после отмены иммуносупрессивной терапии назначается пожизненная терапия преднизолоном в дозе 5-10 мг/сут или азатиоприном в дозе 25-50 мг/сут. Следствием возникающих повторных рецидивов и продолжительной иммуносупрессивной терапии является развитие у 70% больных побочных эффектов, вызванных лекарственными препаратами [24].

В литературе описана терапия с применением циклоспорина [34], будесонида [35], такролимуса [36], циклофосфамида [37] в лечении больных с АИГ при неэффективности кортикостероидной терапии.

Первичная резистентность к лечению, проводимому по всем правилам, встречается у 5-14% больных с подтвержденным диагнозом АИГ [31]. Последние результаты свидетельствуют, что эту небольшую группу пациентов можно четко выделить уже через 14 дней после начала лечения: показатели печеночных проб у них не улучшаются, а субъективное самочувствие остается прежним или даже ухудшается. У таких больных отмечается высокая летальность. В настоящее время считается, что пациенты этой группы подлежат обязательной консультации в центрах трансплантации печени. То же относится и к больным, которые на фоне лечения или после его окончания вновь поступают в клинику с рецидивом, резистентным к проводимой терапии. Медикаментозное лечение у таких больных оказывается, как правило, неэффективным, и повторные попытки продолжения терапии высокими дозами кортикостероидов обычно приводят лишь к потере драгоценного времени [31].

При неэффективности иммуносупрессивной терапии больным показана трансплантация печени. Показано, что 5-летняя выживаемость после трансплантации печени у больных с АИГ составляет более 90% [38].