Volume 16, Number 2
Clinical Article
Akut Brusellali Bir Çocukta Mikroanjiopatik Hemolitik
Anemi, Trombositopeni ve Akut Böbrek Yetersizligi : Hemolitik Üremik Sendrom Benzeri
Hastalik
Murat Söker, MD; Celal Devecioglu, MD; Ahmet Yaramis, MD;
Sevda Ipek, MD; M. Nuri Özbek, MD; Heybet Tüzün, MD
Özet
Çocukluk çaginda brusella
infeksiyonu ile beraber mikroanjiopatik hemolitik anemi ve trombositopeni oldukça nadir
olup, birkaç vaka bildirilmistir. Bu makalede gastrointestinal kanama ve hematüri ile
basvuran mikroanjiopatik hemolitik anemi, agir trombositopeni ve akut böbrek yetersizligi
olan 9 yasindaki brusellali erkek çocuk sunuldu. Hastamizin periferik kan yaymasinda
hemolitik anemi, trombositopeni ve lökopeni izlendi.
Kemik iligi aspirasyonun da hiperselüler yapi ve brusella infeksiyonu ile uyumlu tipik
görünüm olarak histiositik proliferasyon ve hemofagositoz saptandi. Serum ve beyin
omurilik sivisinda brusella aglütinasyon testi pozitif olarak saptandi. Hasta antimikrobiyal tedavi (rifampin, doksisiklin,
gentamisin) ve destek tedavisi (taze donmus plazma, trombosit transfüzyonu, hidrasyon
saglanmasi) ile tamamen düzeldi. Hemolitik üremik sendrom benzeri hastalik bulgusu veren
ve etyolojisi saptanamayan hastalarda özellikle
endemik bölgelerde brusella infeksiyonu düsünülmesi bu vaka nedeniyle vurgulandi.
Anahtar Kelimeler: Brusella,
Mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni,böbrek yetersizligi.
Giris
Brusella özellikle gelisen ülkeler de evcil hayvanlar ve insanlarda
görülen bir infeksiyon hastaligidir.1
Infeksiyon Türkiye'de ve özellikle Güneydogu Anadolu bölgesi'nde endemik olarak
görülür. Brusella infeksiyonu insanlarda klinik bulgularin genis spektrum gösterdigi
multisistem hastalik tablosu olusturabilecegi gibi yalnizca serolojik bulgularin pozitif
oldugu asemptomatik tablo olusturabilir. Semptomatik brusella vakalarinda görülen klinik
bulgular nonspesifik olup siklikla görülen bulgular; ates, miyalji, yorgunluk, gece
terlemesi, zayiflik/güçsüzlük, atralji ve
hepatosplenomegalidir. Bununla birlikte brusella infeksiyonu ile birlikte çesitli farkli
klinik görünümler (organ tutulumu ve diger komplikasyonlari içeren) bildirilmistir.2,3 Degisik klinik görünümler bu infeksiyonun tanisinda yanilgilara
yolaçabilir.
Brusella infeksiyonu sirasinda non-spesifik hematolojik anormalliklerde
görülebilir.4-8 Enfeksiyon kemik iligi ve
dalagi tutabilir ve periferik kan yaymasinda myelofitizik paterne yol açabilir.9
Literatürde brusella infeksiyonu ile beraber mikroanjiopatik
hemolitik anemi nadir olarak bildirilmistir. Bizim bilgilerimize göre mikroanjiopatik
hemolitik anemi, agir trombositopeni ve brusella birlikteligi sadece iki vaka nedeniyle
rapor edilmistir.4,6 Bu makale de akut brusella infeksiyonu saptanan bir çocukta hemolitik üremik sendrom (HUS) benzeri
hastalik (mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve akut böbrek yetersizligi)
tablosunu nadir görülmesi nedeniyle sunduk.
Olgu Sunumu
9 yasinda erkek çocuk (F.K) 15 gün içinde baslayan devamli ates,
titreme, zayiflik, gece terlemesi, yorgunluk, bas agrisi, miyalji ve atralji ile son 2
gün içinde baslayan gastrointestinal kanama, kirmizi renkli idrar, letarji ve oliguri
sikayetleriyle Dicle Universitesi Tip Fakültesi Hastanesi Pediatri Klinigine basvurdu.
Aile anamnezinde hasta ve ailesinin küçük bas hayvancilikla
ugrastigi, çig süt aldigi ve hastamizin direkt enfekte hayvanlarla temas etmis oldugu
saptandi. Fizik muayenede genel görünümü agir, konfuze ve dehidrate idi. Ayaklarda,
abdominal bölge ve gögüste petesiyal döküntüler, sol antekubital bölgede 2x2 cm
büyüklügünde ekimoz ve sarilik saptandi. Ates:38.7o C, nabiz :126/dakika, solunum sayisi: 24/ dakika ve kan basinci:
130/90 mm Hg olarak saptandi. Kalp ve akciger muayenesi normaldi. Abdominal muayenede
turgortonus bozulmus ve orta derecede genel hassasiyet saptandi. Karaciger 4 cm ve
dalak 3 cm palpabl idi. Meningeal irritasyon bulgulari (ense sertligi, kerning ve
brudzinsky isareti) pozitif olarak saptandi. Diger klinik bulgular
normaldi (Sekil 1).
Laboratuvar incelenmesin de: Tam kanda hemoglobin: 4.7 g/dl, trombosit:
4x109 /l ve beyaz küre: 4.8x109/l. Periferik yayma da %52 polimorf
nüveli lökosit, %36 lenfosit, %8 monosit ve %4 eosinofil, trombositler tekli-ikili,
eritrositer yapi da hipokromi, anizositoz, göz yasi ve
migfer hücreleri, normoblast ve fragmente eritrositler görüldü (Sekil 2). Retikulosit sayisi %10,
Protrombin zamani ve parsiyel tromboplastin zamani normaldi. Eritrosit sedimentasyon hizi
55 mm/saat idi. Kalitatif G6PD enzim düzeyi normal
olup sikling, ve coombs testi negatif idi. Serum aspartat aminotransferaz (AST) ve
serum alanin aminotransferaz (ALT) 169 ve 68 IU/L (normal degeri 10-40 IU/L), ure:126
mg/dL (normal degeri 15-40 mg/dL), kreatinin:1,6 mg/dL (normal degeri 0.7-1.4 mg/dL), indirekt bilirubin:1,4 mg/dL (normal deger
< 0.8 mg/dL), serum laktat dehidrogenaz 654 IU/L (normal 150-500 IU/L) olarak saptandi.
Diger rutin biokimyasal testler normaldi. Idrar incelemesinde; renk kirmizi, dansite:1020,
protein (+), billirubin (+), hemoglobinuri ve idrar
sedimentinde her sahada 5 - 6 lökosit ve 25-30 eritrosit saptandi. Serum protein C,
protein S, antitrombin III düzeyleri normaldi. Fibrinogen:180 mg/dL (normal degeri
200-400 mg/dL), fibrin yikim ürünleri artmisti.
Beyin omurilik sivisi (BOS) incelenmesinde, protein:18 mg/dL (normal deger 8-32 mg/dL),
glukoz:81mg/dL (normal deger 40-70 mg/dL), klor:123 mg/dL (normal deger 118-132 mg/dL) ve
hücre negatif idi. BOS'ta mikroorganizma ya da M.tuberculosis saptanmadi. BOS'ta brusella için aglutinasyon testi (Rose Bengal) pozitif
saptandi. Kemik iligi aspirasyonu incelenmesinde hipersellülarite, artmis megakaryositler
ve eritroid seride hiperplazi (E/M:2) saptandi. Yine granulositik seride sola kayma,
histiositlerde artis ile hemofagositoz saptandi (Sekil 3). Kemik iligi yaymasinda
parazitik infestasyon (sitma, kalaazar vb) veya malign transformasyon saptanmadi.
Epstein-Barr virus, Sitomegalovirus, HIV, mikoplasma, salmonella, hepatit B and C
infeksiyonu için serolojik testler negatif olarak
bulundu. Anti nukleer ve anti DNA antikorlari negatif saptandi. Kraniyal komputerize
tomografi de tüm ventrikuler sistem genislemis, hemisferik fissur ve sulkuslar hafif
basili görüldü (Sekil 4). PA
akciger grafisi normaldi. Batin ultrasonografisinde
sadece orta derecede hepatosplenomegali saptandi. Brusella için serum aglutinasyon testi
1:320 titrede pozitif saptandi. Kan kültüründe üreme olmadi ama brusella mellitensis
kemik iligi biyopsi materyali kültüründe saptandi.
HUS benzeri tabloyla basvuran hastaya;
eritrosit, taze donmus plazma, trombosit transfüzyonu, nazogastrik irrigasyon ve
sivi-elektrolitten olusan destekleyici tedavi yapildi. Seftriakson (50 mg/kg/gün, 2x1)
baslandi. Iki gün sonra HUS benzeri hastalik tablosu akut brusella infeksiyonuna baglaninca seftriakson kesildi. Doksisiklin (200
mg/gün, nasogastrik ile), rifampin (20 mg/kg/gün, nasogastrik ile ) ve gentamisin den (5
mg/kg/gün IV) olusan kombinasyon baslandi. Dokuz gün sonra rifampin ve doksisiklin
kombinasyonu orale geçildi.
Ates bes gün içinde düstü ve serum
AST, ALT ile üre, kreatin düzeyi sirasiyla 9 ve 12. günde normale indi. Trombosit
sayisi 11 gün içinde normal düzeye ulasti. Üç hafta sonra hasta rifampin-doksisiklin
tedavisini 6 ay kullanmak üzere ve önerilerle taburcu edildi. Serum brusella
aglutinasyon testi titresi takiplerde düstü. Bir yil sonraki kontrolünde hasta
asemptomatikti. Normal kemik iligi morfolojisi saptandi. Bu süre zarfinda brusella veya
hemolitik anemi rekürrensi saptanmadi.
Tartisma
Brusella, primer olarak evcil hayvanlari
etkileyen ve hayvanlardan insanlara bulasan bir infeksiyondur. Infeksiyon taze pastörize
edilmemis süt ve süt ürünleri ya da infekte hayvanlarla direkt temas sonucu
olusabilir.1 Hastamiz ve ailesi küçük
bas hayvancilik ile ugrasiyordu.
Brusella infeksiyonun da çok farkli klinik görünümler rapor
edilmistir. Brusellali vakalarda %5-10'a varan çesitli komplikasyonlar görülebilir. Bu
komplikasyonlar arasinda vertebra osteomyeliti, epididimo-orsit, granulomatoz hepatit,
nörobrusella (davranis bozukluklarindan agir meningoensefalit ya da periferik
nöropati/radikulopatiye kadar degisebilen klinik görünüm) infektif endokardit,
mikroanjiopatik hemolitik anemi ve derin ven trombozu sayilabilir.2,4,6,10
Brusella çocuklarda hematolojik anormalliklerin
görülme sikligi ve çesitliligi çok az sayida makalede rapor edilmistir.5,7,8
Al-Eissa ve ark.lari, 110 akut brusella infeksiyonlu
çocukta hematolojik degisiklikleri arastirmislar ve hastalarin % 44'ün de anemi,
dördünde hemoliz, % 33'ünde leukopeni, %5'inde trombositopeni, %14'ünde pansitopeni ve
birinde dissemine intravaskular kuagulopati saptamislardir.5 Klinik olarak kanama ise vakalarinin % 4.5'unda görülmüstür.5
Brusellali hastalarda pansitopeni insidansi çesitli
serilerde % 3-21 arasinda belirtilmistir. 7,8 Pansitopeni patogenezi brusella infeksiyonunda tam açiklanamamis
olup; a) Histiositik hemofagositoz, b) kemik iligi aplazisi c) hipersplenizm d) brusella
organizmasinin proliferatif ilik hücrelere direkt inhibitiör etkisi e) makrofajlara
parazitik etki f) hematopoezisi inhibe eden mediatörleri salgilayan lemfosit aktivasyonu
gibi teoriler arastiricilar tarafindan ifade edilmistir.5,7,11 Bizim vakamizda histiositik hemofagositoz ana patolojik bulgu idi.
Kemik iliginde hipersellularite saptanmasi pansitopeni etyolojisinde kemik iligi
aplazisinin rol oynamadigini düsündürmektedir.
HUS ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) mikroangiopatik
hemolitik aneminin klinik görünümleridir. Mikrovaskuler tromboza yol açan önemli
faktörlerden biride trombositopeni ile görülen endotel disfonksiyonudur. 12 HUS, çocukluk çaginda akut böbrek yetmezliginin en sik görülen
nedeni olup hastaligin kesin etyolojisi bilinmemektedir. Bakteryel ve viral
infeksiyonlarla iliskilidir. Bu ajanlar, dolasima endotoksin salinimina sebeb olup
mikroanjiopati ve kuagulopati ile birçok organ da disfonksiyona sebeb olur. 4,13
Diger bazi çalismalarda ise etyolojide ki major rolün dolasimdaki
immün komplekslerin küçük kan damarlari endotelinde olusturdugu hasara bagli oldugu
belirtilmistir.4,14 HÜS'e neden olabilecek
enfeksiyonu olusturan muhtemel mekanizmalar dokularda infeksiyoz ajanin lokal invazyonu,
komsu dokularda infeksiyoz proçes tarafindan olusturulan infeksiyon ve infeksiyoz ajanin
direkt olarak olusturdugu endoteliyal hasar seklindedir.2 Kapiller ve arteriolar endotel hasari böbreklerde lokal
tikanmalara neden olur. Bu vasküler yapilardan eritrositler geçisi mekanik hasara ve
sonuçta mikroanjiopatik anemiye neden olur. Trombositopeni, intrarenal trombosit
adezyonuna, hasara veya dalak-karaciger tarafindan trombositlerin sirkulasyondan
uzaklastirilmasina bagli olarak olusur.15 Bizim
bilgilerimize göre brusella infeksiyonu sirasinda HUS benzeri hastalik tablosu
tanimlanmamistir. Yakin zamanlar da Ruggenenti P ve ark. atipik HUS'lü iki klinik tablo
tariflemislerdir; bunlardan ilki agir gastrointestinal bulgular, anuri, nörolojik tutulum
ve yüksek mortalite ile seyretmekte idi. Diger klinik görünüm ise ishal
görülmeksizin ilerleyici renal fonksiyon bozuklugu
ve TTP' yi andiran nörolojik bulgular ile karakterize idi.12 Brusella direkt olarak endotel hasari olusturabilecegi gibi
indirekt olarak toksin ya da sitokinler araciligi ile HUS benzeri hastaliga yol açabilir.
HUS genelikle enterohemorajik Escherichia
coli'nin sebeb oldugu gastroenteriti takiben ortaya çikmaktadir. Bu organizmanin
rezervuari evcil hayvanlarin gastrointestinal sistemi olup, genellikle pastörize
edilmemis süt ile geçis olmaktadir. 15 Escherichia coli ve brusella
infeksiyonu unpasteurize süt ile geçmektedir. Bu yüzden
vakamizda HUS'ün nedeni her iki etken olabilir. Fakat hastamizda gastroenterit
gözlenmedi, hematolojik parametreler ve klinik bulgular brusella tedavisi ile hizla
düzeldi.
HUS'da renal bulgulara santral sinir sistemi bulgulari (irritabilite, konvulzyon, tromboz, koma gibi)eslik
edebilir.15 TTP'de ise klinik tabloya nörolojik bulgular hakimdir.12
Vakamiz da TTP düsünmedik ve nörolojik bulgulari
nörobrusellaya bagladik. Nörobrusella da kesin tani BOS'da organizmanin izolasyonu ile
mümkündür. Fakat bu organizma nadiren izole edilebildiginden BOS'ta coomb's testi ile
yapilan serolojik çalismalar ile tani konulabilinir. 10 Hastamizda BOS'ta Rose Bengal testi pozitif idi.
Akut brusellali hastalarin çogunda, tetrasiklin ve streptomisin
kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir ve bu tedavi ile en düsük relaps orani
görülmektedir. Yakin zamanda tetrasiklin yerine doksisiklin kullanilmaktadir.16
Doksisiklin pahali olmasina ragmen kullanimi daha kolay
oldugundan hasta kompliansi daha iyidir. Di Mario ve ark.lari, mikroanjiopatik hemolitik
anemi ve agir trombositopenisi olan brusellali vakalarinda doksisiklin ve rifampin
tedavisi kullanmislardir.4 Vakamizda
trombositopeni oldugundan dolayi streptomisin yerine gentamisin kullanmayi tercih ettik ve
beraberinde nörobruselloz düsündügümüzden BOS geçisi iyi olan ripampini de tedaviye
ekledik.
Sonuç olarak, Brusella infeksiyonu sirasinda HUS benzeri hastaliklar
gibi hematolojik görünümlere rastlanabilir. Mikroanjiopatik hemolitik anemi, agir
trombositopeni ve/veya pansitopeni bulgulariyla özellikle brusellanin endemik oldugu
bölgelerden gelen hastalar da agir morbidite ve mortaliteye sebeb olabilecek brusella
enfeksiyonu ayirici tanida düsünülmelidir.
Kaynaklar
- Young EJ. Human brucellosis. Rev Infect Dis. 1983;5:821-842.
- Odeh M, Pick N, Oliven A. Deep venous thrombosis associated with acute brucellosis-a
case report. Angiology. 2000;51:253-256.
- Colmenero JD, Reguera JM, Martos F, Sanchez-De-Mora D, Delgado M, Causse M, et al.
Complications associated with Brucella infection: A study of 530 cases. Medicine.
1996;75:195-211.
- Di Mario A, Sica S, Zini G, Salutari P, Leone G . Microangiopathic hemolytic anemia and
severe thrombocytopenia in Brucella infection. Ann Hematol. 1995;70:59-60.
- Al-Eissa Y, al-Nasser M. Hematological manifestations of childhood brucellosis. Infection.
1993;21:23-26.
- Calvo Villas JM, Queizan Hernandez JA, Moreno Palomares FJ, Soto Guzman O.
Microangiopathic hemolytic anemia associated with acute brucellosis. Med Clin (Barc).
1997; 109:236.
- Al-Eissa Y, Assuhaimi S, Al-Fawaz I, Higgy K, Al-Nasser M, Al-Mobaireek K. Pancytopenia
in children with brucellosis: Clinical manifestations and bone marrow findings. Acta
Haematol. 1993;89:132-136.
- Crosby E, Llosa L, Miro Quesada M, Carrillo C, Gotuzzo E. Hematologic changes in
brucellosis. J Infect Dis. 1984;150:419-424.
- Hamilton PK. The bone marrow in brucellosis. Am J Clin Pathol. 1954;24:580-587.
- Omar FZ, Zuberi S, Minns RA. Neurobrucellosis in childhood: six new cases and a review
of the literature. Dev Med Child Neurol. 1997;39:762-765.
- MartinMoreno S, Soto-Guzman O, Bernaldo de-Quiros J, Reverte-Cejudo D,
Bascones-Casas C. Pancytopenia due to hemophagocytosis in patients with brucellosis: A
report of four cases. J Infect Dis. 1983;147:445-449.
- Ruggenenti P, Remuzzi G. Pathophysiology and management of thrombotic microangiopathies.
J Nephrol. 1998;11:300-310.
- Koster F, Levin J, Walker L, Tung KSK, Gilman RH, Rahaman MM, et al. Hemolytic
uraemic syndrome after shigellosis. N Engl J Med. 1978;298:927-933.
- Fong JSC, De Chadarevian VP, Kaplan BS. Hemolytic-uremic syndrome. Current concepts and
managements. Pediatr Clin North Am. 1982;29:835-856.
- Bergstein JM. Hemolytic uraemic syndrome. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,
eds. Nelson Textbook of Pediatrics (16th ed). Philadelphia, USA: WB Saunders
Co; 2000:1586-1587.
- Schutze GE, Jacobs RF. Brucella. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson
Textbook of Pediatrics (16th ed). Philadelphia, USA: WB Saunders Co;
2000:867-869.
|