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Volume 16, Number 2

Clinical Article

Selen und atopische Dermatitis - systemsiche Behandlung mit Na-Selenit - ein neues Therapiekonzept zur Behandlung der atopischen Dermatitis

Alireza Ranjbar, MD; Antonio Pizzulli, MD

Pädiatrische Praxis, klinische Immunologie und Allergologie, Köln

Anschrift der Verfasser: Dr. Ranjbar , Dr. Pizzulli, Justinianstr. 4, 50679 Köln , Germany


Zusammenfassung

Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen Selen und atopischer Dermatitis und führten eine offene prospektive klinische Studie bei 20 pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer und schwerer atopischer Dermatitis durch. Alle Kinder waren normal ernährt.

Der Selenspiegel im Serum war bei unseren Patienten im Vergleich zu 36 gesunden Kindern gleicher Geschlechts- und Altersverteilung statistisch signifikant niedriger (p< 0.01).

Wir behandelten die Patienten nach Protokoll nur mit Natrium-Selenit oral über 12 Wochen. Wir sahen unter Selentherapie eine prompte Besserung des Hautbefundes. Der Effekt hielt bis zum Studienende (24. Woche) an.

Parallel zur klinischen Besserung sahen wir einen statistisch signifikanten Anstieg des Selenspiegels im Serum (p<0.01), eine statistisch signifikante Reduktion des IL-4 im Serum (p<0.01) und eine statistisch signifikante Erhöhung des IFN-gamma im Serum (p<0.01).

Initial hatten 5 der 20 Kinder ein erhöhtes Gesamt-IgE in Serum und 13 der 20 Kinder hatten ein erhöhtes sepzifisches IgE auf ein oder mehrere Allergene, welches 12 Wochen nach Therapie deutlich abnahm (p<0.05). Die kutane Antwort auf Recall-Ag stieg unter Therapie ebenfalls signifikant an (p<0.05).

14 von 20 Kinder hatten initial erhöhte CD8+ T-Zellen, welche 6 Wochen nach Therapie signifikant abnahmen (p<0.05).

Wir beschreiben erstmals den positiven Effekt einer systemischen Selentherapie auf die atopische Dermatitis im Kindesalter. Unsere Daten zeigen, daß Selen neben seiner antioxidativen Eigenschaft bei Patienten mit atopischer Dermatitis das Immnusystem moduliert und insbesondere die gestörte Balance zwischen T-Helferzellen Typ1(Th1) und T-Helferzellen Typ 2 (Th2) und möglicherweise zwischen CD8+ toxische T-Zellen (Tc1) und CD8+ toxische T-Zellen (Tc2) verbessert.

Schlüsselwörter: Atopische Dermatitis - Selenmangel - Zelluläre Immunität - Zytokine - Immunmodulation

Einleitung

Man findet in der medizinischen Literatur vereinzelt Publikationen über den Effekt des Spurenelemtes Selen auf Hauterkrankungen. Die Hinweise betreffen die externe Anwendung von Selen sowie die systemsiche Gabe von Selen, meißt in Form von Selenhefe,allein oder in Kombination mit Vitamin E.1- 6

Es gibt bisher keine Publikationen über eine alleinige systemische Therapie mit Na-Selenit bei atopischer Dermatitis.

Eine Kasuistik, bei welcher die diätetische Behandlung der atopischen Dermatits in einer externen Spezialklinik zu einem ausgeprägten kombinierten Mineral und Spurenelemetmangel führte und erst durch den Ausgleich des Selenmangels eine Heilung der atopischen Dermatitis erzielt werden konnte, war der Anlaß die Bedeutung des Selens bei AD intensiver zu erforschen.

Wir führten eine offene prospektive klinische Studie an 20 pädiatrischen Patienten durch.Zur Überprüfung des normalen Selenstatus dienten uns 36 gesunde Kinder gleicher Alters undGeschlechtsverteilung.

Studiendesign

Wir untersuchten 20 Kinder in einem Alter von 0,5-12 Jahren (MW 4.4, 12w, 8m) mit einer mittelschweren und schweren atopischen Dermatitis (Abb.1).

Kriterien für die Aufnahme in die Studie waren der Ausschluß anderer Hautkrankheiten, Immundefekte, sowie anderer schwerwiegender Erkrankungen.Während der Studienzeit waren Zusatzmedikationen ( ausser rückfettenden Salben), antiallergisch-protektive Maßnahmen (encasing) sowie eine spezielle antiallergische Diät nicht erlaubt. Die Beobachtung erfolgte über 24 Wochen nach definiertem Protokoll.

Phase 1

Nach mindestens 2 wöchiger Vorlaufzeit in welcher außer einer Basismedikation mit rückfettenden Salben keine sonstige Behandlung erfolgte, wurden nach Protokoll (Abb.1) ein klinischer Ausgangsbefund nach SCORAD erhoben, sowie immunologische, allergologische und laborchemische Parameter bestimmt. Danach erfolgte eine systemische orale Therapie mit Na-Selenit in Form von Trinkampullen. Die initiale Dosis betrug 15µg/kg/KG über 6 Wochen.Klinische Kontrollen erfolgten in der 1. 3. und 6. Woche der Behandlung.

Phase 2

Nach Blutabnahme und Bestimmung laborchemisch-immunologischer Parameter erfolgte eine Weiterbehandlung in einer Dosierung von 7,5 µg/kg/KG über weitere 6 Wochen. Klinische Kontrollen wurden in der 9. und 12. Woche durchgeführt.

Phase 3

Nach laborchemischer-immunologischer Diagnostik in der 12. Woche wurde die Selentherapie abgestzt und es schloß sich eine Beobachtungszeit über weitere 12 Wochen an. Abschließend wurde in der 24. Woche ein klinischer Status erhoben und es wurden nochmals laborchemische- immunologische Parameter bestimmt.

Methodik

Die Bestimmung von Zink, Kupfer und Selen in Serum und Vollblut erfolgte mittels Atom-Absoptions-Spektroskopie (Gerät:MLS-1200 MEGA der Firma Hoechst).B und T-Zellstatus, CD4, CD8 und NK-Zellen wurden mittels Zytofluometrie bestimmt.IL-4 und IFN-gamma im Serum wurden mittels ELISA gemessen. Immunglobuline einschließlich Gesamt-IgE und RAST wurden mittels RIA bestimmt. Die Hautreaktion auf 7 recall-Antigene (Tetanus, Diphterie, Streptokokkus, Tuberkulin, Candida, Trichophyton und Proteus) wurde mittels Testsystem Immignost ermittelt.Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte mittels Student-T-Test

Ergebnisse

10 von 20 Patienten (50%) hatten initial eine mittelschwere Form (SCORAD 27.5-48.5, MW 40,73± 6,36), und 10 von 20 Patienten (50%) eine schwere Form (SCORAD 51.2-99,MW 78.34± 16.11) der atopischen Dermatitis. Die Ergebnisse der Selentherapie zeigten bei den Kindern mit mittelschwerer Dermatitis einen raschen und anhaltenden Rückgang des Hautbefundes, welcher bis Studienende signifikant blieb (1 Woche nach Therapie SCORAD MW 27.74 ± 11.38, p<0.05, 3 Wochen nach Therapie SCORAD MW 16.72± 18.8, p< 0.01, 6 Wochen nach Therapie SCORAD MW 10.75± 8.85, p<0.01, 12 Wochen nach Therapie

SCORAD MW 10.35± 12.34, p< 0.01, 24 Wochen nach Therapie SCORAD MW 21.16± 25.75, p< 0.05) (Abb 2). Bei der Gruppe mit schwerer atopischer Dermatitis sahen wir ebenfalls einen statistisch signifikanten Rückgang des Hautbefundes der bis Studienende anhaltend war (1 Woche nach Therapie SCORAD MW 57.54 ± 22.4, p< 0.05, 3 Wochen nach Th. MW 36.2 ± 18.79, p<0.01, 6 Wochen nach Th. 31.46 ± 19.95, p< 0.01, 12 Wochen nach Th. MW 26.47 ± 24.06, p<0.01, 24 Wochen nach Th. MW 21.87 ± 29.46, p< 0.01) (Abb.3). Bemerkenswert ist, daß bei den Kindern mit mittelschwerer Form alle bis auf einen Patienten nach Abschluß der 1. Phase nur noch eine leichte Dermatitis (SCORAD < 25) hatten und 4 von 10 (40%) außer einer trockenen Haut ansonsten geheilt waren (SCORAD 3.5). Selbst bei den Kindern mit schwerer Form sahen wir nach der 1. Phase bei 4 von 10 (40%) nur noch eine leichte Dermatitis (SCORAD < 25) und bei 4 von 10 (40%) eine deutliche Besserung des Hautbefundes mit Rückbildung des SCORAD auf einen Wert von 25-37.7. Alle Patienten vertrugen die Selentherapie optimal und zeigten keinerlei Nebenwirkungen.

Laborergebnisse

Weder vor, während noch nach Selentherapie zeigten sich Auffälligkeiten im Routinelabor.Auch Calcium, anorg. Phosphat, Eisen, Ferritin im Serum sowie Kupfer und Zink im Serum und Vollblut lagen vor, während und nach Selentherapie unverändert im Normbereich.

In unserem Kollektiv sahen wir im Vergleich zu 36 gesunden Kontrollkindern gleicher Alters und Geschlechtsverteilung einen statistisch signifikant erniedrigten Selenspiegel im Serum (MW 44.8 ± 15.6 µg/l vs MW 72.0 ± 12.0µg/l, p< 0.01) (Abb.4).

Während der Selentherapie konnten wir bei unseren Patienten eine statistisch signifikante Erhöhung des Selenspiegels im Serum messen (6 W. nach Th. MW 73.08 ± 24.9 µg/l, p<0.01, 12 W. nach Th. MW 62.63 ± 17.01 µg/l p< 0.01). Dieser Effekt war auch nach Abschluß der Studie anhaltend und statistisch signifikant (nach 24 W.MW 53.98 ± 22.16 µg/l p< 0.05) (Abb 5).

Auch die im Vergleich zum Serum leicht höheren Selenwerte im Vollblut verhielten sich gleichsinnig (vor Th. MW 57.27± 18.34 µg/l, 6 W. nach Th. MW 80.84 ± 20.98 µg/l, p<0.01, 12 W. nach Th. MW 78.97 ± 16.72 µg/l, p< 0.01, nach 24 W. MW 74.47 ± 19.07 µg/l, p< 0.01).

Die von uns untersuchten IgA, IgM, IgG und IgG- Subklassen Spiegel lagen allesamt im Altersnormbereich und zeigten vor, während und nach Therapie keine Veränderungen.

5 von 20 Patietnen hatten im Ausgangswert ein erhöhtes Gesamt IgE im Serum, welches 12 Wochen nach Therapie signifikant zurückging ( vor Th. MW 317.07 U/ml, 12 W. nach Th. MW 95.76 U/ml,p< 0.05) (Abb 6).

13 von 20 Patienten hatten bei Beginn der Studie ein erhöhtes spezifisches IgE auf ein oder mehrere Allergene, welches ebenfalls 12 W. nach Therapie signifikant abfiel (vor Th. MW 15.95 KU/ml, 12 W. nach Th. MW 6.44 KU/ml, p< 0.05) (Abb 6).

Bei den von uns untersuchten B-Zellen, Gesamt T-Zellen und CD4 vor, während und nach Therapie konnten wir keine signifikanten Abweichungen von der Altersnorm messen.

Die NK-Zellen zeigten während der Therapie eine Tendenz zu niedrigeren Werten, diese war statistisch nicht signifikant.(Abb 7 u. 8).

Die Bestimmung des CD8 zeigte während und nach Therapie einen statistisch signifikanten Rückgang (vor Th. MW 1225.76 ± 631.25 cells/cu mm, 6 W. nach Therapie MW 708 ± 225.6 cells/cu mm p<0.05, 24 W. nach Th. MW 712± 222 cells/cu mm, p<0.05) (Abb 9).

Bei den Ausgangswerten für CD8 sahen wir auf die altersbezogene Norm bei 3 Kindern einen erniedrigten, bei 3 Kindern einen normalen und bei 14 Kindern einen erhöhten Wert. Ein Patient mit erniedrigtem, sowie ein Patient mit erhöhtem CD8 Ausgangswert, welche klinisch als non responder einzustufen waren, zeigten keine Veränderungen der CD8 Werte während und nach Therapie.

Für das untersuchte Zytokinprofil beobachteten wir 6 Wochen nach Therapie einen statistisch signifikanten Rückgang des IL-4 im Serum (vor Th. 0-86.1 pg/ml MW 48.42, 6 W.nach Th. 0-53.2 pg/ml MW 5.74, p<0.01) und einen statistisch signifikanten Anstieg des IFN-gamma im Serum (vor Th. 0-14.6 pg/ml, MW 0.85, 6 W. nach Th. 0-46.8 pg/ml, MW 12.96 p<0.01) (Abb 10).

Die cutane Antwort auf Recall-Ag zeigte einen statistisch signifikanten Anstieg während der Therapie, dieser war anhaltend (vor Th. MW 9.42 ± 7.32 mm, 6 W. nach Th. MW 15.96 ± 7.09 mm, p<0.05, nach 24 W. MW 16.22± 7 mm, p<0.05) (Abb.11).

Diskussion

Die AD ist eine chronisch- entzündliche Hauterkrankung und wird wie die Rhinitis allergica und das Asthma bronchiale zum atopischen Formenkreis gezählt. Eine genetische Dispostion ist daraus abzuleiten ,dass in Zwillingsuntersuchungen z.T. hohe Konkordanzzahlen gefunden wurden. Trotz intensiver Kosegregationsstudien konnten bisher jedoch keine eindeutigen Assoziationen auf Genloci für Atopieerkrankungen gefunden werden.7

Weltweit ist die Erkrankung zunehmend und macht die AD mit bis zu 20% Prävalenz im Kindesalter8,9 zu einer immer stärker werdenden Herausforderung . Die zunehemende Bedeutung der Umwelteinflüsse liegt auf der Hand.10

Die Pathophysiologie der AD umfasst neben neurovegetativen Störungen und möglicherweise Defekten im Metabolismus einzelner Lipide vorwiegend Veränderungen des Immunsystems.10-18

Die Veränderungen des Immunsystems sind mannigfaltig und weder für die AD spezifisch, noch bei allen betroffenen Patienten gleichsinnig vorzufinden. Trotzdem kann man im allgemeinen von einer gestörten zellulären Imunantwort sprechen. Dies spiegelt sich wieder in den häufig zu erhebenden immunologischen Befunden welche eine Imbalance zwischen Th1 und Th2

Lymphocyten mit respektiver Erhöhung des Gesamt und des spezifischen IgE auf Allergene, sowie erhöhte Werte für IL4 bei gleichzeitig erniedrigten Werten für IFN-y und eine verminderte Reaktion der Haut auf recall-Antigene zeigen.10,19-30

Neuere Untersuchungen belegen, daß neben CD4 auch CD8 2 unterschiedliche Subtypen (Tc1 und Tc2) hat, welche sich in der Produktion ihres Cytokinmuster wie Th1 und Th2 verhalten (1,32,33-35 ). Arbeiten bei Patienten mit AD konnten eine Tc1 / Tc2 Imbalance nachweisen.28-30,36-39

Selen ist ein essentielles Spurenelement welches beim Menschen bisher als wichtiger Baustein von Enzymen wie Gluthationperoxidase und 5´-dejodinasen sowie im Serum als Selenoprotein P vorkommt.40-47 Es entfaltet seine biologische Wirkung gebunden als Selenocystein.40,43,44 Bisher sind bei alimentären Selenmangelzuständen die Keshan-krankheit, eine endemisch auftretende Kardiomyopathie und die Kaschin-Beck Krankheit, eine ebenfalls endemisch auftretende Osteoarthropathie beschrieben.44,48-51

Kürzlich konnten wir erstmals 3 Kinder mit selenmangelbedingter Hypothyreose identifizieren und die Bedeutung des Selens als essentiellen Bestandteil der 5´-deodinasen im intrazellulären Schilddrüsenstoffwechsel beschreiben.52

Eine Dialyse führt häufig auch zu einem Selenmangel welcher substituiert werden muß.53-55

Selen wird ebenfalls als adjuvante Therpie bei Tumorerkrankungen, Myokardinfarkt, Rheumatoider Arthritis, Lymphödemen, akuter Pankreatitis und Sepsis eingesetzt.56-70

Die Rationale für den Einsatz von Selen liegt hauptsächlich in seinen antioxidativen Eigenschaften. Es vermag als scavenger freie Radikale zu binden und protektiv gegen Membranschäden zu wirken.41,44

Wir beobachteten bei einem uns zugewiesenen Kind mit schwerer atopischer Dermatitis zusätzlich einen durch spezielle Diätmassnahmen hervorgerufenen Mangel an Eisen, Calcium, Zink und Selen.

Nach Supplemetierung o.g. Elemente kam es zu einer prompten Besserung des Ekzems und Normalisierung der Blutparameter.

Im weiteren Verlauf konnten wir feststellen, daß das Wiederauftreten der Ekzeme lediglich von einem Abfall des Selen i.S. begleitet war, während die übrigen untersuchten Parameter unter Supplementierung normal waren, oder nach erfolgter Therapie normal blieben. Somit konnten wir davon ausgehen, daß lediglich die Selengabe für den positiven Effekt auf die atopische Dermatitis verantwortlich war.

Da bisher in der Literatur keine wissenschaftlichen Arbeiten über die Wirkung einer alleinigen systemischen Therapie mit Na-Selenit auf die AD bekannt sind, führten wir eine Studie an 20 Kindern mit mittelschwerer und schwerer AD durch, um den positiven Effekt einer Selentherapie zu belegen und Einblicke in mögliche Wirkmechanismus zu erheben.

Unsere Ergebnisse zeigen bei der Mehrheit der Studienpatienten einen erniedrigten Selenspiegel. Sowohl die klinischen Parameter als auch die Normalwerte für die übrigen Mineralstoffe und Spurenelemte bei lediglich reduziertem Selenspiegel im Vergleich zu gesunden Kindern ohne AD gleicher Altersverteilung und gleicher Ernährungsgewohnheiten schliessen einen alimentären Selenmangel aus.

Nach Selentherapie haben wir bis auf 2 Patienten einen raschen und auch anhaltenden Effekt auf die AD gesehen. Auch im weiteren Verlauf sahen wir keine Rezidiventwicklung.

Bei den Patienten mit ausgeprägtem Selenmangel führte die Therapie zu einer Normaliserung des Selenspiegel, während bei Patienten mit subnormalem oder normalem Selenspiegel die Therapie lediglich zu einem leichten Anstieg des Selenwertes führte, und es in keinem Fall zu einer Überdosierung kam.

Dies legt den Schluss nahe, daß es im Entzündungsprozess der atopischen Dermatitis zu einem Verbrauch an Selen kommt.

Die von uns untersuchten allergologischen und immunologischen Parameter zeigen folgende Ergebnisse

  1. IgA,IgM,IgG und IgG-Subklassen zeigten während der Therapie keine Veränderungen.
  1. Bei den Kindern mit initial erhöhtem Gesamt-IgE sowie nachweisbarem spezifischem IgE auf ein oder mehrere Allergene sahen wir unter Therapie einen signifikanten Rückgang der Werte.
  1. Die cutane Antwort auf recall-Antigene stieg unter Therapie signifikant an.
  2. Die Gesamtzahl der B, T-Zellen, CD4 sowie NK- Zellen zeigte keine signifikante Veränderung unter Therapie.
  3. Bei den untersuchten Interleukinen beobachteten wir einen Rückgang des IL4 mit einem respektiven Anstieg des IFN-y unter Therapie.
  4. 13 der 14 Patienten mit initial erhöhtem CD8 zeigten eine Normalisierung des CD8 parallel zur Besserung der Hautsymptomatik. 2 von 3 Patienten mit initial erniedrigtem CD8 zeigten ebenfalls bei gutem klinischen Ansprechen eine Normaliserung des CD8 unter Behandlung. 2 Patienten , je einer mit erniedrigtem und einer mit erhöhtem CD8 waren als non responder einzustufen und zeigten keine Normaliserung des CD8. 3 Patienten mit initial normalem CD8, welche gut auf die Therapie ansprachen , zeigten keine signifikanten Veränderungen der CD8 Werte unter Behandlung.

Aufgrund unserer Ergebnisse und des bisher bekannten antioxidativen scavenger Effektes des Selen möchten wir die positive Wirkung der Selentherapie auf die atopische Dermatitis wie folgt diskutieren:

  1. Die unveränderte Gesamtzahl des CD4 unter Selentherapie sowie der Rückgang des IL4 mit Anstieg des IFN-y zeigen einen direkten immunmodulatorischen und nicht immunsuppressiven Effekt auf CD4 zugunsten des Th1.
  2. Die verstärkte cutane Antwort auf recall-Antigene unter Selentherapie spricht ebenfalls für eine Steigerung der Th1 Aktivität.
  3. In unserer Studie zeigt das Verhalten des CD8 die beste Korrelation zum klinischen Effekt. Die Tatsache daß sowohl die Patienten mit initial erhöhtem CD8, als auch die Patieten mit erniedrigtem CD8, parallel zur klinischen Besserung eine Normalisierung des CD8 Wertes hatten, spricht für eine direkte Immunmodulation der Selentherapie auf CD8, im Sinne einer möglichen Abnahme des Tc2 mit Gegenregulation des Tc1 bei erhöhtem CD8 Ausgangswert und einem möglichen Anstieg des Tc 1 bei initial erniedrigtem Ausgangswert des CD8.

Die Ergebnisse unserer Arbeit sind ermutigend, sodaß wir weitere placebo- kontrollierte Studien mit größerer Fallzahl vorschlagen. Außerdem sollten zum besseren Verständnis der Selenwirkung auf die AD und zur genaueren Überprüfung der involvierten pathophysiologischen Mechanismen Selen sowie Lymphocytensubpopulationen und Interleukine direkt in der Haut gemessen werden. Ein weiterer interessanter Aspekt welcher sich aus unseren Ergebnissen ableiten läßt wäre die Überlegung eines frühen Einsatzes einer Selentherapie als Immunmodulans bei AD zur Prävention anderer atopischer Erkrankungen ,insbesondere des Asthma bronchiale. Die mehrjährigen Nachuntersuchungen bei unserem eigenen Kollektiv sind diesbezüglich ermutigend.

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